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近日，就某医药企业与和记黄埔医药(上海)有限公司（“专利权人”）就专利号为ZL201580047368.6、名称为“6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型”的专利无效宣告纠纷一案，国家知识产权局专利局复审和无效审理部（以下简称“国知局”）作出第581990号无效宣告请求审查决定，以涉案专利权利要求1-20不具备创造性为由，宣告涉案专利权全部无效。

道可特高级合伙人刘元霞和合伙人汪泉作为请求人的代理人参加本次专利无效案件的审理，助力客户赢得胜诉。

呋喹替尼是由和黄医药自主研发并于2018年9月5日在中国通过优先审评程序获准上市的用于治疗经治的转移性结直肠癌患者的一类创新药，于2020年1月纳入国家医保目录，并于2022年、2024年相继在中国澳门、中国香港上市。2023年11月8日至今，已先后在美国、欧洲和日本获批上市，并被认为是上海首个在欧美日三大全球主流市场获批的原创新药。

涉案专利独立权利要求1保护以5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、19.9度的XRPD特征峰限定的-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺（即“呋喹替尼”）晶型I。

涉案晶型专利的申请日为2015年9月7日，优先权日为2014年9月10日。请求人提交的证据1（公开日为2014年5月11日）为申请人在先发表的呋喹替尼药物的临床前研究的期刊，证据2（公开日为20008年5月9日）为申请人在先提交的呋喹替尼化合物专利文献。是两份最接近的现有技术。

证据1公开了“新型选择性VEGFR 抑制剂呋喹替尼(HMPL-013)的临床前药代动力学和分布及其人体药代动力学预测”，其中记载，将HMPL-013 的活性药物成分(API)和配方胶囊成分用于狗药代动力学研究。研究结果表明，“呋喹替尼（HMPL-013）是一种新型、强效和选择性小分子VEGFR 抑制剂，被开发为用于治疗人类癌症的口服药物。目前的研究表征了HMPL-013 的临床前药代动力学和ADME 特性，并评估了其潜在的人类药代动力学特征。”证据1和本专利相比，区别仅在于，证据1未披露晶型信息。

无效决定认为：涉案专利于说明书第0009 段概括性地记载，“本发明提供的式A 化合物(即呋喹替尼)或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性”，并于实施例44具体记载了呋喹替尼晶型I 在高温、高湿、光照条件下的稳定性数据。此外，专利权人进一步提供了中国以及韩国同族审查中提交的对比实验数据（反证1、6）以及反证7的实验记录来说明晶型I相对于其他晶型的效果。

基于涉案专利说明书记载的整体内容以及反证记载的效果分析：

一方面，就晶型稳定性而言，呋喹替尼的晶型I 相比其他晶型更不易发生晶型的转变；其次，就化学稳定性而言，晶型I 在纯度方面的变化并未表现出优于其他晶型的效果；再者，晶型I 的XRD 图谱和反证6 中记载的其他晶型的XRD 图谱相比，均出现了较窄较尖的峰，不能由此得出晶型I 的结晶性显著优于其他晶型的结论；另外，晶型I 具有优于晶型IX 的低吸湿性。

另一方面，证据1 以口服方式进行动物临床前研究，其中使用的活性成分和配方胶囊成分HMPL-013 来自于专利权人，虽然无法从证据1 直接确认其具体使用的是晶型I，但从临床前的研究进程分析，HMPL-013至少具有跨越研究进程的合理的固体稳定性，专利权人作为证据1 中HMPL-013 的提供方和所有方，相比请求人更有能力证明就稳定性和与之相关联的非吸湿性而言，涉案专利相比证据1 的HMPL-013 孰优孰劣。基于以上分析，在本领域技术人员有合理的理由相信证据1 的HMPL-013 具有合理的可接受的固体稳定性（包括与之相关的非吸湿性），同时专利权人亦未证明晶型I 相比证据1 的HMPL-013 在以上两方面具有更优的技术效果的情况下，权利要求1 保护的技术方案实际解决的技术问题只能被确定为提供一种具有一定晶型稳定性和低吸湿性的呋喹替尼的晶型。

在药物化学领域，本领域技术人员公知药物化合物存在多晶型现象，出于保证药品质量的要求，研究药物化合物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用所需要的优势药物晶型是本领域普遍存在的动机，而且通过改变结晶溶剂、结晶温度等条件以获得不同晶型属于本领域的常规技术手段。因此，一方面，已知化合物的晶型发明属于药物化学领域具有较强技术启示的发明类型，通常只有其产生了本领域技术人员预料不到的技术效果的情况下，其创造性才有可能被认可；另一方面，获得晶型的技术手段也是判断是否具有技术启示的一个重要因素，技术手段越常规，表明技术启示越强，相应地，对于技术效果达到预料不到的程度的要求应当越高。

综上可见，无效决定认为，本案中，证据1已经对呋喹替尼进行了临床前药代动力学研究，其至少具有跨越研究进程的合理的固体稳定性。虽然涉案专利说明书、反证1、反证6 和反证7 的数据表明晶型I 表现出一定的低吸湿性和相比其他晶型较好的晶型稳定性，但在案证据并不足以表明晶型I相比证据1 的HMPL-013 具有预料不到的效果；其次，涉案专利说明书实施例1-25 采用若干种溶剂或溶剂的组合(包括不同比例)对呋喹替尼化合物进行结晶均得到了呋喹替尼的晶型I，这些溶剂基本上是本领域常规的溶剂，结晶温度条件也难言苛刻。在如此常规的结晶条件下均能够容易地获得晶型I，足以说明晶型I 的获得对本领域技术人员而言具有很强的技术启示。在此情况下，采用常规的手段筛选出具有一定稳定性和低吸湿性的晶型不需要付出创造性的劳动。

基于此，涉案专利被成功宣告无效。

该案中选择哪篇证据作为最接近的现有技术，以及证据本身公开的内容考虑，甚至是在专利权人提供了补充实验数据证明晶型I具备创造性的前提下，如何对这些数据和涉案专利的关联性进行分析，以及对于创造性的影响进行了综合分析，最终主张获得国家知识产权局的支持。

本次案件的胜诉延续了道可特知元团队在药物专利领域的出色表现。团队在药物晶型领域长期耕耘的实践经验，为在对抗性案件中应对复杂案情提供了有力支撑。

代理人简介

刘元霞
道可特总部管委会委员、北京办公室高级合伙人、资深专利代理师

业务领域：专利侵权和无效、专利申请、答复和复审、非诉法律服务(FTO，有效性等) 、反垄断、商业秘密

邮箱：liuyuanxia@dtlawyers.com.cn

汪泉
北京办公室 合伙人、律师、资深专利代理师

业务领域：知识产权领域，擅长处理化工、医药方向的专利无效案件以及专利布局分析

邮箱：wangquan@dtlawyers.com.cn