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近日，就上海京新生物医药有限公司（“京新公司”或“请求人”）与兴和株式会社、日产化学工业株式会社（“专利权人”）就专利号为ZL200580029131.1、名称为“高脂血症治疗剂”的专利无效宣告纠纷一案，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第57329号无效宣告请求审查决定，以涉案专利不具备创造性为由，宣告涉案专利权全部无效。

道可特知元团队合伙人刘元霞和汪泉作为代理人参加本次专利无效案件的审理，助力客户赢得胜诉。

涉案专利中的依泽替米贝（Ezetimibe）是由美国先灵葆雅制药公司（Schering-Plough）和默克公司（ChemicalbookMerck）联合研发的一款新型降脂药。药理作用研究表明：依泽替米贝是当前临床上最常见的一种胆固醇吸收抑制剂，它通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，能有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。临床上它通常联合汀类降脂药物，同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择。

匹伐他汀钙是由日本兴和株式会社开发的一款高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症药物。其对羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶有强力拮抗抑制作用，能够高效抑制人肝细胞HepG2中生成胆固醇的过程，从而阻碍胆固醇的合成。匹伐他汀能在超低浓度下诱导低密度脂蛋白（LDL）受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及血浆总甘油三酯浓度降低。

伊泽替米贝

匹伐他汀钙

涉案专利独立权利要求1保护一种高脂血症治疗剂，其特征在于：含有伊泽替米贝和匹伐他汀钙。权利要求2保护一种高胆固醇血症治疗剂，其特征在于：含有伊泽替米贝和匹伐他汀钙。

该案专利权人逾期未回复，也未出席口头审理。

无效决定选择庭审时请求人主张的证据6作为最接近的现有技术，并指出，

证据6公开了依泽替米贝与他汀类药物的协同作用以及机理，具体包括如下内容：胆固醇吸收抑制剂抑制胆固醇吸收的最有希望的新疗法之一是依泽替米贝（Sch 58235，10）。当与他汀类药物联合使用时，显示出LDL-C的协同降低（26），在这些研究中，HDL-C水平略有升高（27），联合应用依泽替米贝和辛伐他汀（各10mg）可使LDL-C降低52%（28）。

将权利要求1与证据6相比，其区别在于：权利要求1限定了伊泽替米贝和匹伐他汀钙的组合治疗剂，而证据6披露了伊泽替米贝和辛伐他汀的联合应用。

本专利表1和表2公开了总胆固醇降低率的技术效果。其中表明，伊泽替米贝和匹伐他汀钙（3mg/kg+1mg/kg）给予豚鼠时，总胆固醇降低率为51%，而证据6中是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）降低52%。而总胆固醇主要包括HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）和LDL-C。可见，本专利的总胆固醇和证据6的LDL-C有所不同。且给药对象和给药剂量也不同。故不能直接比较。考虑数值大小，在总胆固醇中，LDL-C约占70%，基于证据6提及的“HDL-C水平略有升高”，本领域技术人员能够确定，证据6总胆固醇的比例显然低于52%。故本专利在降低总胆固醇方面相较于证据6产生了更有的技术效果。

基于此，本案焦点在于，本领域技术认为为达到降低总胆固醇含量效果更好的目的是否有启示使用匹伐他汀钙替换证据6中的辛伐他汀。

无效决定认为，证据6给出了上述替代方案的明确教导。即证据6明确教导了，辛伐他丁是目前临床上成功的几种HMG-CoA还原酶抑制剂（HMGRI）之一，属于第一代他汀类药物，但存在明显副作用，而第二代HMGRI具有更有的潜力和在高胆固醇血症上具有降低人类的LDL-C的更好的效力。同时，证据6明确教导了匹伐他汀钙是第二代HMGRI的代表性药物之一，其可以显著降低血浆总胆固醇和甘油三酯，且匹伐他汀钙没有改变HDL-C的作用，是安全的和高度耐受的，是非常有前景的HMGRI。

因此在证据6披露了伊泽替米贝和他汀药物联用，且第一代药物（如辛伐他汀）存在明显副作用的基础上，本领域技术人员完全有动机选择第二代匹伐他汀钙替换辛伐他汀，与伊泽替米贝联用。

至于替换后的效果是否可以预期，无效决定认为，

首先，在前述内容的基础上，并证据6公开了伊泽替米贝与辛伐他汀联合可以降低LDL-C达到52%的前提下，本领域技术人员可以预期的是，当匹伐他汀钙替换辛伐他汀时，可以更为显著地降低LDL-C，相应地降低总胆固醇含量的比例也比伊泽替米贝与辛伐他汀的组合物更高，故本专利效果可以合理预期。

其次，说明书记载的数据也无法证明本专利取得了预料不到的技术效果。虽然说明书证明了伊泽替米贝与匹伐他汀钙的组合相对于伊泽替米贝与阿托伐他汀钙的组合在降低总胆固醇上取得了更好的效果，但是阿托伐他汀钙与证据6的辛伐他汀均属于第一代HMGRI，基于证据6的教导，本专利说明书实施例证实的效果是可以预期的，目前并未有证据证明本专利的技术效果超出了合理预期的范围。

综上，本专利权利要求1相较于证据6不具有创造性。

事实上，针对阿托伐他汀钙，其他证据也可以表明，仅从数据考虑，阿托伐他汀钙和伊泽替米贝的联用效果和辛伐他汀和伊泽替米贝的联用效果相当，故无效决定基于本专利和证据6的记载得出效果可以预期也是极具说服力的。从专利权人对于其所拥有的专利并未答复且未出庭的基础上，也能印证。

道可特知元团队认为，团队检索到的证据6是本案成功无效的关键。现有技术公开了伊泽替米贝和他汀类药物的各种联合给药的治疗方案，而最接近的现有技术证据6公开了伊泽替米贝与第一代药物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）联用的治疗方案，并给出了第二代的三种代表性药物（包括匹伐他汀钙）的基础上，两者结合是显而易见的。效果是可以预期的。

该无效决定还对本专利和证据6的实验数据无法直接对照进行了分析，在此基础上，仅就数据是否可比较进行了详细分析，并最终得出，即便将两者的数据进行直接对比，本专利也无法证明产生了预料不到效果的结论。

本次无效案件的胜诉延续了道可特知元团队在药物专利领域的出色表现。团队对涉案专利的深入分析、对相关证据的检索和筛选，以及在制剂领域长期耕耘的实践经验，为该案在专利权人并未出庭的情形下，应对合议组更为严苛的审理和询问，以及将原本更多由专利权人阐述的技术背景等信息提供了强有力的支撑。

作者简介

刘元霞
道可特知元团队高级合伙人 资深专利代理师

业务领域：知识产权领域，擅长处理医药方向的专利无效、侵权和反垄断案件

手机：13520921880
邮箱：liuyuanxia@dtlawyers.com.cn

汪泉
道可特知元团队合伙人、律师职业资格、资深专利代理师 

业务领域：知识产权领域，擅长处理化工、医药方向的专利无效案件以及专利布局分析

手机：13716391179
邮箱：wangquan@dtlawyers.com.cn