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2025年10月9日，就辉瑞公司（专利权人）的专利号为ZL201480015788.1、名称为“托法替布口服持续释放剂型”的专利无效宣告请求纠纷一案，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第588549号无效宣告请求审查决定，以该专利权利要求1-46不具备创造性为由，宣告涉案专利全部无效。道可特高级合伙人刘元霞，刘青律师组成的代理团队助力客户赢得本轮无效的胜诉。

涉案产品枸橼酸托法替布缓释片于2016年在美国上市，随后2021年进入中国，2022年国内的销售近20亿。预期今年的销售额近30亿。目前国内已有9家企业仿制药产品获批上市。

涉案专利独立权利要求1保护托法替布渗透控释片剂：

每日一次的药物剂型，其包含：

核，所述核含有11mg或22mg的托法替布或等效量的其药学上可接受的盐形式的托法替布和占所述药物剂型重量的60-85％的山梨糖醇；以及

半透膜包衣，其量为在包覆所述核之前所述核重量的5-10％，其中所述包衣主要由重量比为6:4的乙酸纤维素和羟丙基纤维素组成，并且所述包衣具有至少一个与所述包衣的内部及外部连通的100-1000微米直径的递送口，

其中所述剂型为持续释放剂型，并且其中所述剂型主要通过渗透压向个体递送所述托法替布或其药学上可接受的盐，并且其中所述剂型的递送系统为可挤压核心系统。

针对托法替布上述药物剂型，本所代理团队研究发现，辉瑞公司在2012年上市了托法替布枸橼酸片，即普通控释片剂（请求人证据5和证据10），但早在2009年已将对控释渗透片剂平台的研究发表学术论文（请求人证据6）。结合上述信息，经过对现有技术尤其是公知常识的全面检索，获得了多篇相关文献和书籍，发现权利要求1-46缺少实现发明技术效果所必须的特征、且技术效果和证据6或4实质相当。因此以专利权利要求得不到说明书的支持、以及不具备创造性为理由向国家知识产权局提起无效宣告请求。

无效口头审理过程中，权利要求1和相关证据技术特征对比表如下所示：

基于上述证据，合议组在无效决定中认为：

结合本专利说明书主张的所要获得的技术效果，即提供特定药代动力学参数的描述可以得知，对于本发明具有特定释放性质和药代动力学性质的具有半透膜的可挤压核心系统而言，如果没有所述聚合物如水溶胀性聚合物或增粘聚合物，该系统将不能具有所期望的提供特定药代动力学的效果。

证据6也提供了一种持续释放的可挤压核心系统渗透控释递送装置，就权利要求1要求保护的方案来看，证据6的产品的释放效果显然至少与其相当，没有证据显示本专利在释放方面取得了相比证据6更优异的效果。

证据6是为了研究用于输送低溶解度药物的可挤压核心渗透系统而进行的研究，其选用的活性成分仅仅是这些低溶解度药物的代表，且这些活性成分属于不同的药物类别，结构各不相同，在此情况下，本领域技术人员在面对低溶解度药物时，显然将有动机用其所述的ECS系统根据其教导进行尝试。对本专利系统中的活性成分托法替布而言，是一种已知的活性成分，被广泛代谢，大部分通过肝脏代谢清除……证据4也指出托法替布（证据4中译为他索西替尼）允许每天仅一次的给药，且本领域公知缓释制剂设计时必须考虑药物代谢情况，若药物在大肠中也有一定的吸收，则可考虑每24h服用一次，应在处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度，在此情况下，本领域技术人员根据自身常识和现有技术，选择每日给药一次的合适剂量的托法替布给药形式不需要花费创造性劳动，且说明书也没有证明这种选择会产生任何预料不到的技术效果。

最终，国家知识产权局作出第588549号无效宣告请求审查决定，宣告该专利全部权利要求因不具备创造性而无效。

该决定一经做出，在业界引起了广泛讨论。从形式上，国家知识产权局以5篇现有技术无效一项药物制剂专利，是否有过于严苛的问题，尤其是证据6的药物活性成分不同，且与托法替布的结构差异还比较明显。

本所认为：

首先，如无效决定所述，对于权利要求保护的技术方案而言，本专利所有实施例均包含了稠化剂羟乙基纤维素，而权利要求的技术方案包含了大量不含稠化剂的内容。而证据6本身已经证明，不使用稠化聚合物的可挤压核心系统12小时后药物溶解的百分比为 23%，显然比立即释放慢。故，被诉决定认定“证据6的产品的释放效果显然至少与其相当，没有证据显示本专利在释放方面取得了比证据6更优异的效果”。

其次，如前所述，在证据6公开了相同的渗透可挤压核心系统的持续释放剂型，以及几乎完全相同的药物辅料的基础上，本领域技术人员机选择将该ECS系统用于托法替布，其重点是是否有替换活性成分的动机。就本案而言，虽然药物活性成分的结构不同，但证据6明确提及“其针对的是低溶解度原料药的控释可积压核心系统”“该技术可有效地用于多种原料药”，且列举的三种原料药均为弱碱性、属于不同的药物类别，结构各不相同，故而，在本领域技术人员面对低溶解度药物时，显然有动机用其所述ECS系统进行尝试。

第三，对于羟丙基纤维素和聚乙二醇的6:4组合，虽然证据6使用的是7:3醋酸纤维素和聚乙二醇，但一方面，证据6明确教导，水溶性成分聚乙二醇的含量越高，原料药的释放速度越快，另一方面，羟丙基纤维素也是常用的水溶性聚合物，而且，本专利中实施例记载的内容表明，羟丙基纤维素和聚乙二醇的组合，以及醋酸纤维素和聚乙二醇的组合（实施例3），两者效果并未有任何差异。

综上，本所认为，由于授权的权利要求限定的技术特征较多，形式上会显得区别较多，但深入分析这些技术特征和技术效果之间的关联性，可以做出本案不具备创造性的认定。

本代理团队认为，针对组分较为复杂的药物剂型专利，需要深入分析技术特征和技术效果之间的关联性，全面检索公知常识，正确把握现有技术整体水平，对专利进行合理挑战。

代理团队

刘元霞
北京办公室 高级合伙人
资深专利代理师
道可特总部管委会委员

业务领域：专利侵权和无效、专利申请、答复和复审、非诉法律服务(FTO、有效性等) 、反垄断、商业秘密
邮箱：liuyuanxia@dtlawyers.com.cn

刘青
北京办公室 律师

业务领域：知识产权，竞争与反垄断，医药与生命科学，环境、能源与资源
邮箱：liuqing@dtlawyers.com.cn