道可特研究 | “阿加曲班”制剂专利被宣告全部无效
来源: 道可特律所 时间: 2022-08-10 20:29:33 作者: 刘元霞
近日，就石药集团欧意药业有限公司（“欧意公司”或“第三请求人”）与田边三菱制药株式会社（专利权人）就专利号为ZL200480007612.8、名称为“含有精氨酰胺类的医药制剂”的专利无效宣告纠纷一案，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第56884号无效宣告请求审查决定，以涉案专利不具备创造性为由，宣告涉案专利权全部无效。道可特知元团队合伙人刘元霞和汪泉作为代理人参加本次专利无效案件的审理，助力客户赢得胜诉。
2022年5月23日口审时，共有3家请求人的案子合并审理，前后审理12小时。最终，道可特知元团队代理第三请求人，检索和提交的无效证据和理由构成国家知识产权局宣告本专利全部无效的关键依据。
涉案专利的阿加曲班为合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，属于抗凝血药，临床上主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。市售品是由R-和S-同分异构体按65%和35%的比例组合而成。S-同分异构体抑制凝血酶的活力为R-同分异构体的2倍。米内网数据显示，2020年中国公立医疗机构终端阿加曲班注射液销售额超过6亿元，2021年上半年同比增长超过40％。
阿加曲班（CA登记号74863-84-6）
涉案专利独立权利要求1保护医药组合物，其含有下述溶液，所述溶液含有1mg/ml～10mg/ml的阿加曲班，所述溶液含有质量体积百分比为25％的一元醇，还含有质量体积百分比为40％～55％的作为助溶剂的二元醇或三元醇，并且不含糖类。
无效决定首先针对说明书记载的发明内容及相关表1-6、8和11的内容进行了描述。随后选择证据2实施例6作为最接近现有技术进行创造性评述。具体而言，无效决定指出，
证据2实施例6公开的注射液中，含有100mg/mL的阿加曲班、20%w/v的甘油和20%w/v的乙醇和30%w/v的山梨糖醇，余下为水。
将权利要求1与证据2的实施例6相比，其区别在于：（1）阿加曲班浓度不同；（2）助溶剂的组成不同。权利要求1的一元醇为25%w/v，二元醇或三元醇为40％～55％w/v；并且不含糖类。而证据2的乙醇为20%w/v；甘油为20% w/v，并且含有糖类山梨醇。
基于无效决定可以确定，本专利的关键在于改进起点、技术效果的认定，以及粘度和溶解度的教导和启示。
首先，对于专利权人强调的改进起点的问题，无效决定非常清楚地做出如下评述“对于专利权人所述的改进起点，由于实验研究中的改进起点和专利审查中所选定的最接近现有技术没有必然联系，故本专利的实际改进起点与最接近的证据2不同并不会影响证据2作为最接近的现有技术”。
其次，对于专利权人主张的安全性、医药便利性和稳定性。
对于安全性，因专利权人庭审放弃主张安全性，故不再评述。
对于医药便利性，合议组认为：本专利的医药便利性实际针对的是吸入便利性，且无论是吸入便利性，还是分注便利性，均与制剂的粘度有关。如前述各表记载的内容表明，即便不在本专利保护范围内的制剂，仍然具有相当的粘度。即便是表11的含有糖类的美国市售制剂，其具有的13.8豪帕斯卡粘度也满足吸入便利性所需粘度的要求；其二，医药粘度主要由助溶剂决定，专利权人的证人也予以确认。
对于稳定性，低温析晶的技术效果并未在本专利中记载。本专利4℃的稳定性并未对应低温析晶；退一步讲，即便将4℃的稳定性看作低温析晶，也无法证实该技术效果。因为专利权人的反证1中提到的低温析晶技术效果是针对美国时候阿加曲班而言，而证人陈述其实在一两个月后出现析晶。而本专利4℃的稳定性是在24小时内观察的，并能确定一两个月后的析晶情况。且补充译文公开的内容也无法与低温析晶对应。
故本专利实际上是提供一种具有适于注射的粘度的不同规格的阿加曲班医药组合物。
为此，证据2、证据3和证据8均给出了足够的教导和启示。
对于粘度，请求人提交的证据8如下图所示的甘油-乙醇-水体系中，其粘度均在10豪帕斯卡粘度以下，满足便利性要求。
对于溶解度，证据3公开了上市药品阿加曲班注射液（250mL：2.5mL），使用时稀释至最终浓度为1mg/mL。
证据 1
证据 8
故本专利权利要求1相对于证据2、证据3和公知常识（如证据8）不具备创造性。
道可特知元团队认为，针对是否使用糖类这一特征，无效决定就本专利和证据2之间不存在相反教导的认定非常值得学习和借鉴。在请求人主张证据2实施例3（未使用糖类）作为庭审最主要的组合方式的基础上，无效决定仍然选择了请求书中使用的另一种组合方式证据2实施例6（使用了糖类）作为最接近的现有技术。综合全案可以清楚发现，对于专利权人声称不加入糖类所产生的技术效果，无论从本专利还是从证据2本身均无法得到支持。无效决定中，一方面是因为本专利说明书第11页明确记载了“本发明的医药制剂或医药组合物中也可以使用糖类，但是，由于糖类的使用，有时会提高溶液的粘度，所以一般不优选大量地添加糖类”；以及证据2也明确记载“可以使用乙醇和甘油的混合物，糖类可以与醇和水的溶剂混合”“如有必要，在本发明中，可将任何糖与醇和水的溶剂混合”。可见，本专利并未完全摒弃糖类的使用。故本专利和证据2之间不存在相反教导。
本次无效案件的胜诉延续了道可特知元团队在药物专利领域的出色表现。团队对涉案专利的分析、对关键证据的检索和使用，以及在药物制剂领域长期耕耘的实践经验，为本案在多个请求人提出无效请求，并最终依据团队代理的请求人的证据和理由提供了有力支撑。
作者简介
刘元霞
北京市道可特律师事务所高级合伙人
业务领域：知识产权领域，擅长处理医药方向的专利无效、侵权和反垄断案件
手机：13520921880
邮箱：liuyuanxia@dtlawyers.com.cn
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