专业解读

摘要：2023年2月17日，北京证券交易所披露了《关于终止对苏州沪云新药研发股份有限公司公开发行股票并在北京证券交易所上市审核的决定》，文中显示，苏州沪云于2023年2月7日提交了撤回上市的申请。此前，北京证券交易所向苏州沪云发起过两轮问询，均重点关注核心产品的专利保护问题，本文将梳理相关问询记录，探寻北交所药企上市审核中核心产品专利保护问题的始末。

一、公司基本情况

苏州沪云新药研发股份有限公司（以下简称“苏州沪云”）成立于2008年7月25日，曾用名：苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司（2015-03 至 2018-07）、苏州沪云肿瘤研究中心有限公司（日期不明 至 2015-03），注册资本15178.6535万元人民币，所属行业为医学研究和试验发展，经营范围是新药的研发、生产、销售；新药的技术开发、技术咨询、技术转让。（依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动）。2015年9月7日，苏州沪云新药研发股份有限公司在全国中小企业股份转让系统挂牌公开转让。2022 年 6 月 28 日，苏州沪云向北京证券交易所报送了向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申报材料。2022 年 6 月 29 日起，苏州沪云股票在全国中小企业股份转让系统停牌。2022 年 6 月 30 日，苏州沪云收到北京证券交易所出具的《受理通知书》GF2022060072)，北京证券交易所正式受理公司向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申请。北京证券交易所分别于2022年7月20日和2022年9月23日向苏州沪云发送问询函，重点询问核心产品的专利保护问题。

二、核心产品专利保护问题的问询记录

2022年7月20日，北交所向苏州沪云发出审核问询函，要求苏州沪云就“SPT-07A是否存在专利保护不充分的风险”回复说明，具体要求如下：

① 医药领域涉及右醇的已获授权发明专利，相应专利权人、专利类型、保护范围;发行人对右茨醇的应用是否存在侵权情形、相关风险。

② SPT-O7A 对应的已授权和在申请发明专利、与核心技术的对应关系、在研发中的具体应用情况，专利是否全面覆盖了药品的晶型制剂、制备方法、用途等:前述在申请尚未授权的发明专利的申请时间、最新进展，是否存在难以取得授权的风险。

③ 请结合前述问题，以及SPT-07A研发的技术门槛、产品活性成分已公开等情况，说明 SPT-07A是否存在专利保护措施不充分、难以形成专利壁垒的问题，是否存在药品被仿制的风险，请具体分析对发行人的影响，是否对发行人持续经营存在重大不利影响，发行人采取的应对措施及有效性。

针对上述问询，苏州沪云于2022年9月8日递交回复，具体如下：

1. 关于医药领域涉及右莰醇的已获授权发明专利，相应专利权人、专利类型、保护范围；发行人对右莰醇的应用是否存在侵权情形、相关风险。

发行人列举了新药研发领域相关的专利类型及其保护范围和领域涉及右莰醇的已获授权并处于专利保护期内的发明专利；截至回复出具之日，医药领域涉及右莰醇的已授权发明专利分别为组合物专利、用途专利、方法专利及制剂专利，发行人SPT-07A均不存在侵犯上述专利情形；具体来看，右莰醇分子结构式已公开，国内无法授权右莰醇化合物专利，目前授权的与右莰醇相关专利均为组合物专利、制剂专利，发行人SPT-07A以右莰醇作为单一成分制造用于治疗急性缺血性脑卒中药物，未侵犯上述包括右莰醇成分的药物组合物专利；目前针对右莰醇用途的已授权专利为治疗肺癌，SPT-07A 用途为治疗急性缺血性脑卒中，未侵犯上述用途专利；目前针对右莰醇的方法专利为右旋樟脑在酮还原酶的作用下制备右旋龙脑，SPT-07A通过天然冰片的进一步纯化得到活性成分，未侵犯上述制备方法专利；目前针对右莰醇制剂已授权专利均为药物组合物制剂配方，SPT-07A 有效成分仅为右莰醇，不涉及已授权专利药物组合物中依达拉奉，未侵犯上述制剂专利。

2. 关于SPT-07A 对应的已授权和在申请发明专利、与核心技术的对应关系、在研发中的具体应用情况，专利是否全面覆盖了药品的晶型、制剂、制备方法、用途等；前述在申请尚未授权的发明专利的申请时间、最新进展，是否存在难以取得授权的风险。

发行人列举了SPT-07A对应的已授权及处于审核阶段的发明专利，分别为用途专利和机制研究；具体来看，莰醇在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用”发明专利申请于2021年12月31日取得国家知识产权局的初步审查合格通知书；发行人在2017年7月7日提交了“（+）-2-莰醇在制备促鞘氨醇激酶-1和/或BDNF表达上调的药物中的应用”的机制发明专利申请，目前已在日本获得专利授权，在国内尚处于实质审查阶段。此外，SPT-07A 的制备方法、制剂处方及工艺等以商业秘密的方式予以保护，尚未申请发明专利。上述发现均具有一定新颖性和创造性，但上述专利申请最终能否通过国家知识产权局审查批准以及批准时间均存在一定不确定性，发行人已在招股说明书“第三节风险因素”之“二、经营风险”之“（九）专利保护不当导致的药品被仿制风险”部分进行风险提示。

3. 关于说明SPT-07A 是否存在专利保护措施不充分、难以形成专利壁垒的问题，是否存在药品被仿制的风险，对发行人的影响，是否对发行人持续经营存在重大不利影响，发行人采取的应对措施及有效性。

右莰醇作为已公开的化合物，不受专利保护，发行人针对SPT-07A目前在境内尚未取得有效的授权专利，未来可能面临因无法获得有效专利保护而被仿制的风险，但从国家支持原创性新药政策来看，发行人SPT-07A 获批上市后仍然拥有一定独占期，短期内仿制药可能无法获批上市；具体包括数据保护制度和一致性评价制度。

① 我国目前也在探索药品试验数据保护制度，且有望在发行人SPT-07A上市时施行。2022年5月9日国家药监局发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中对药品数据保护作出明确规定：国家对获批上市部分药品的未披露试验数据和其他数据实施保护，药品上市许可持有人以外的其他人不得对该未披露试验数据和其他数据进行不正当的商业利用；自药品上市许可持有人获得药品注册证书之日起6 年内，其他申请人未经药品上市许可持有人同意，使用前款数据申请药品上市许可的，国务院药品监督管理部门不予许可，其他申请人提交自行取得数据的除外。

② 在SPT-07A 药品数据保护期到期后，仿制药企业提交ANDA 上市申请，审评审批时间一般在1年以上。从SPT-07A获批上市起，即使不考虑未来数据保护期的法规障碍，参比制剂遴选及确定，原料药和制剂仿制药的研究、申报、获批总时间可能在4 年以上，发行人在此期间享有市场独占期。

此外，发行人将在申请发明专利、推广与销售方面积极采取应对措施，并基于右莰醇分子结构进行改造进一步开发具有化合物核心专利的候选化合物。但以上措施仍可能无法完全抵消，发行人已在招股说明书“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（一）市场竞争风险”中补充披露SPT-07A获批上市后可能较早面临被仿制风险。

2022年9月23日，北交所向苏州沪云发出第二轮审核询问函，要求苏州沪云就“核心产品的专利保护”问题回复说明，具体要求如下：

① 说明不申请专利而作为商业秘密保护的原因与合理性、与同行业公司是否一致，相关非专利技术是否存在失密风险、是否存在权属纠纷或潜在纠纷，对于非专利技术的保护措施及其有效性，相关内控制度是否完善。

② 说明数据保护期的具体含义，依据尚未实施的法规论证仿制风险及对发行人的影响是否合理、准确，请量化分析并揭示无专利保护可能面临的风险。

针对上述问询，苏州沪云于2022年11月17日递交回复，具体如下：

1. ① 关于发行人不申请专利而作为商业秘密保护的原因与合理性、与同行业公司是否一致。 

SPT-07A活性成分为右莰醇，右莰醇化学结构式已公开，不受专利保护，发行人无法获得化合物发明专利授权保护。

新药研发的发明专利保护与商业秘密保护各自具有其优、劣势，发明专利的保护力度强，但其有效期也被限定为20年，尤其是创新药从立项到获批上市一般经历十年左右时间，早期申请的发明专利在新药获批上市后剩余有效期可能较短，且相关保护的内容需公开，专利权也存在被挑战无效的风险；商业秘密保护既适用于尚未申请专利保护的技术手段，也适用于无法申请专利申请的技术机密，无需对外公开从而保证了信息的独占性和排他性，不存在保护期限的限制，但无法限制仿制药企业的商业竞争行为。创新药企业对自身核心技术采取商业秘密方式进行保护较为常见。其次，发明专利的保护期限为20年，将药品用途、制备方法、制剂处方及工艺等全部核心技术同步申请专利，不利于延长药品上市后的专利保护期限；基于SPT-07A临床试验阶段的研究成果，发行人于2021年提交了SPT-07A的用途专利申请，后续将随着核心管线的临床进展，进一步提交相关的制备方法、制剂处方及工艺等专利申请，从而延长SPT-07A获批上市后生命周期。综上，发行人通过商业秘密保护和阶段性的发明专利申请两种方式相结合能够有效保护SPT-07A知识产权，符合行业惯例。

② 关于相关非专利技术是否存在失密风险、是否存在权属纠纷或潜在纠纷，对于非专利技术的保护措施及其有效性，相关内控制度是否完善。

发行人已采取一系列措施保护包括SPT-07A相关技术秘密在内的非专利技术，确保不存在失密风险。具体来看，一、公司制定了《保密管理制度》及配套保密措施；二、发行人制定了《新药项目数据公开管理制度》，确保相关数据公开行为不损害公司利益；三、发行人员工入职时，以及发行人与委外单位开展业务合作时，均需签订《保密协议》；四、发行人注重数据加密处理，逐步健全信息安全内控制度；五、发行人通过培训不断提升员工商业秘密保护的意识；

根据国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心下属单位苏州慧谷知识产权服务有限公司针对发行人SPT-07A是否存在侵权行为出具的《专利侵权检索报告》，SPT-07A产品和用途的侵权风险极低。截至回复出具之日，发行人未与任何第三方就右莰醇的应用以及SPT-07A相关的知识产权产生过纠纷，也不涉及任何仲裁、诉讼。

2. 关于数据保护期的具体含义，依据尚未实施的法规论证仿制风险及对发行人的影响是否合理、准确，请量化分析并揭示无专利保护可能面临的风险。

根据中共中央办公厅、国务院办公厅2017年10月8日颁布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》相关规定，数据保护期是指对创新药、罕见病治疗药品、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据给予的数据保护期；数据保护期内，不批准其他申请人同品种上市申请，申请人自行取得的数据或获得上市许可的申请人同意的除外。

发行人引用2022年5月9日国家药监局发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中对药品数据保护制度概念，主要为了说明发行人SPT-07A即使无法取得有效专利保护外，仍有可能获得额外的知识产权保护政策，但并未明确发行人未来一定会根据数据保护制度规定的6年保护期从而获得药品上市独占期。发行人已在招股说明书“重大事项提示”及“风险因素”章节进行重大风险提示，若发行人SPT-07A上市后无专利保护且数据保护等其他新药保护政策未实施，发行人SPT-07A获批上市后将较早面临被仿制或出现改良型新药风险，将会对其上市销售和市场竞争格局产生不利影响。

① 关于仿制药对SPT-07A的影响分析。《药品注册管理办法》相关规定，仿制药需要与参比制剂具有相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，通常也需要一定时间开展相应的药学研究工作才能获批上市。，从SPT-07A获批上市之日起，即使不考虑专利保护和未来数据保护期的法规障碍，参比制剂遴选及确定，原料药和制剂仿制药的研究、申报、获批总时间可能在4年以上，发行人在此期间享有市场独占期。

② 关于改良型新药对SPT-07A的影响分析。根据《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，提高有效性、改善安全性或依从性是化学改良新药的临床目标，基于不同的临床目标及预期结果，申办方需要进行不同的临床试验设计与评价。其他药企开发SPT-07A改良型新药所需时间最短情况即以提高患者的服药依从性为目标，同时改良型新药与SPT-07A注射液相比PK行为不发生改变，仅在此前提下改良型新药可以通过生物等效性试验证明其有效性和安全性，无需开展确证性临床试验，但若要保证改良型新药与SPT-07A注射液PK行为不发生改变，花费的时间与精力远超仿制药一致性评价所花费的时间与精力，仿制药在通过一致性评价后即可直接提交ANDA，而改良型新药完成生物等效性试验后需提交NDA。因此，在无数据保护期情况下，SPT-07A改良型新药研发所需时间最短情况下也会超过仿制药研发所需时间。根据灼识咨询的统计结果，2019-2022年获批上市的基于已上市药物开发的新剂型改良型新药，从IND到获批上市的平均时间在8年以上。

③ 无专利保护及数据保护政策对SPT-07A销售收入预测影响的量化分析。发行人进行SPT-07A获批上市后市场份额、销售收入预测时，已充分考虑上述仿制药及改良型新药获批上市后的产生影响；若无任何专利保护以及数据保护期下，SPT-07A获批上市后仅有4年市场独占期，即SPT-07A在2025年第四季度获批上市后的第4年（2029年第四季度），仿制药或改良型新药会获批上市，公司预计2029年SPT-07A市场份额达到峰值20.0%，主要系考虑到随着神经保护剂药品整体市场用药逐步规范化，以及高质量临床试验的创新药不断推出，预计届时市场共有五款左右成熟商业化产品，发行人占据20%市场份额具有一定合理性。一旦SPT-07A仿制药或改良型新药成功上市，将会带来一定竞争压力，但发行人仍然会占据一定市场份额，发行人作为SPT-07A原研药厂商，具有品牌与质量优势，发行人预计仿制药、改良型新药获批上市次年2030年SPT-07A市场渗透率会下降至14.0%，同时销售价格也较上一年下降50%。随着仿制药企业逐步进行市场推广以及可能面临的医保竞价谈判、带量采购等政策变化，SPT-07A价格及市场份额会逐步下降。

三、终止审核

2023年2月7日，苏州沪云向北京证券交易所提交了《苏州沪云新药研发股份有限公司关于撤回向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市申请文件的申请》。2023年2月17日，苏州沪云收到北京证券交易所出具的《关于终止对苏州沪云新药研发股份有限公司公开发行股票并在北京证券交易所上市审核的决定》（北证发[2023]13 号）。2023年2月21日，经向全国股转公司申请，苏州沪云股票在全国中小企业股份转让系统复牌。

四、结语

通过以上问询记录，可以看出北交所对申报上市的药品企业的核心产品市场竞争力进行重点关注，而该类企业对于原研药的专利保护问题更是事关药企可持续经营的重中之重。这也给后续准备上市的药企提供参考，对核心产品选择采取专利保护亦或是商业秘密保护的论证、对市场空间的预期及对公司稳定经营的可持续性提供强而有力的支撑材料均是上市成功与否的关键所在。